生物仿制藥近年來已經(jīng)成為國內(nèi)外制藥界的熱點(diǎn)領(lǐng)域，面對專利保護(hù)已經(jīng)或即將到期的許多生物藥以及龐大的市場，我國不少制藥公司也磨拳插掌，準(zhǔn)備大舉進(jìn)軍生物仿制藥市場。另外國內(nèi)外媒體也已經(jīng)有過有關(guān)生物仿制藥的大量報道，一些國際大型生物公司和市場調(diào)研、咨詢公司也發(fā)表了不少有關(guān)生物仿制藥的白皮書或者專業(yè)報告，比較著名的、在業(yè)內(nèi)有廣泛影響的至少有：著名生物公司安進(jìn)去年發(fā)表的“Biologics and biosimilars: an overview”（生物制品與生物仿制藥概述）[1]，湯森路透公司今年４月份才出爐的”Anoutlook on US biosimilar competition”(美國生物仿制藥競爭展望)[2]，在此順便感謝湯森路透公司的寧筆先生（科學(xué)網(wǎng)博主）在第一時間與我分享該報告。生物仿制藥的火爆，甚至促使有些出版公司還開辦了一些專注于生物仿制藥的同行評審專業(yè)期刊。盡管如此，我迄今還沒有看到任何報道能夠系統(tǒng)、全面、深入的介紹生物仿制藥，所以我力圖彌補(bǔ)這個遺憾。盡管我并不在生物仿制藥領(lǐng)域工作，但是由于多種原因促使我對生物仿制藥很感興趣，經(jīng)過挺長時間的閱讀、準(zhǔn)備和醞釀，現(xiàn)在終于正式開始寫有關(guān)生物仿制藥的系列博文，這也算是自己的一些學(xué)習(xí)心得和總結(jié)，本文為該系列第一部分，歡迎感興趣的網(wǎng)友繼續(xù)關(guān)注后續(xù)部分，更歡迎評論、批評指正。
下面回到本文的中心話題：何為生物仿制藥？在介紹什么是生物仿制藥之前，有必要先說說什么是生物藥，什么是生物制藥。尤其是生物制藥(biopharm,biopharmaceutical)，這是一個非常令人混淆、迷惑的概念，咋一看，或者狹義的說，生物制藥是指采用生物技術(shù)生產(chǎn)的生物制品（生物藥），它的反義詞是小分子、通過化學(xué)合成的化學(xué)藥，所以兩者的主要區(qū)別不是藥品的分子量大小，比如現(xiàn)在的技術(shù)發(fā)展已經(jīng)可以通過化學(xué)合成（自動化）的方式合成長達(dá)上百個氨基酸的多肽，分子量上萬，但是這些藥（無論是試驗(yàn)性還是臨床用的）都算不上生物藥，雖然多肽本身聽起來是生物制品。所以，這個狹義的生物制藥可以說大致等同于生物藥。
但是，廣義的生物制藥的概念也包括化學(xué)藥，這有多種原因?qū)е律镏扑幐拍畹耐庋?，一是由于有些藥的特點(diǎn)決定的，比如基于ADC技術(shù)(Antibody-Drugconjugates, 抗體偶聯(lián)藥物)的藥，這類藥盡管歸類于抗體藥，但是顯然不是純粹的抗體，而是抗體或者抗體片段與化學(xué)藥通過特別的接頭(linker)嵌合而成，所以這類藥更像生物藥與化學(xué)藥的結(jié)合體（對ADC藥感興趣的讀者，可以點(diǎn)擊參閱我的另一博文：2013年上半年美國FDA批準(zhǔn)的新藥），因此，從這個意義上說，生物藥與化學(xué)藥并無嚴(yán)格的界限。另外，幾乎沒有大型國際藥企（尤其是top20）只做化學(xué)藥的，越來越多的原來只做化學(xué)藥的公司開始進(jìn)軍生物藥領(lǐng)域。另外，生物藥的重要性和在藥品市場中的份額也逐年增大，市場經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)也決定更多的制藥公司開始研發(fā)生物藥。
臨床應(yīng)用的生物藥可謂是多種多樣，至少包括：疫苗（又包括預(yù)防性和治療性）、血液及血液制品、基因治療藥（我國和歐洲均已有批準(zhǔn)上市）、器官組織、細(xì)胞（如用于治療的干細(xì)胞）以及重組治療性蛋白。在生物藥中，最為重要是治療性蛋白，在歐盟和美國市場，有上百種各種蛋白質(zhì)類的生物藥獲準(zhǔn)臨床使用，每年有上千億美元的市場銷售額其中包括全球第一個、美國FDA在1982年批準(zhǔn)的Humulin（即在大腸桿菌合成的人胰島素，用于治療糖尿?。?，更多的、至少數(shù)以百計(jì)的蛋白類藥物正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，以后會有更多的蛋白類藥物獲批上市。而對于蛋白藥物而言，最重要的是抗體類藥物，約占蛋白藥一半的市場份額，所以，對于生物仿制藥企業(yè)而言，要仿制的首要目標(biāo)就是抗體藥，對于抗體類藥物，在本系列博文以后還會專文詳談。
治療性蛋白類藥物又多種多樣，根據(jù)其藥理活性可分為５類[3]：1)替換人體內(nèi)缺失或者不正常的蛋白；２）增強(qiáng)人體內(nèi)已經(jīng)存在的信號通路；３）提供新的功能或者活性；４）干擾人體內(nèi)的某種分子或者器官組織；５）輸送其它化學(xué)藥或者蛋白。而根據(jù)治療性蛋白的分子類型又可分為：抗體藥、Fc(抗體可結(jié)晶片段)融合蛋白、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生長因子、激素（荷爾蒙）、干擾素、白細(xì)胞介素，溶栓劑等等。
而對于生物仿制藥的定義，各國并無統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)的定義和看法，在我國，一提“仿制”兩個字，往往意味著山寨、盜版、非法。而國際上的生物仿制藥(biosimilar)卻是對原研專利生物藥在其專利失去的市場獨(dú)占權(quán)法律保護(hù)后，進(jìn)行的合法仿制。國際上，最為重要和有影響力的對生物仿制藥的定義主要來自如下三個機(jī)構(gòu)組織[1]。
第一：世衛(wèi)組織(WHO): “Abiotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety andefficacy to an already licensed reference biotherapeutic product”。試譯如下：和一種已經(jīng)批準(zhǔn)的參考生物治療產(chǎn)品在質(zhì)量、安全性和效力方面均相似的生物治療產(chǎn)品。
第二：歐盟EMA: “A biologicalmedicine that is developed to be similar to an existing biological medicine(the ‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and anydifferences between it and its reference medicine will have been shown not toaffect safety or effectiveness. ”。試譯如下：在研發(fā)的、與已經(jīng)存在的生物藥(即：參考藥)類似的生物藥。在批準(zhǔn)時，該生物仿制藥自身的可變性以及與參考藥的任何不同之處均應(yīng)被證明不影響仿制藥的安全性和有效性。
第三：美國FDA: “A biologicalproduct that is highly similar to a U.S. licensed reference biological productnotwithstanding minor differences in clinically inactive components, and forwhich there are no clinically meaningful differences between the biologicalproduct and the reference product in terms of the safety, purity and potency ofthe product”. 試譯如下：與一種美國批準(zhǔn)的參考生物產(chǎn)品高度相似，盡管無活性組分有小的差異；和參考生物產(chǎn)品相比在安全性、純度與效力方面在臨床上沒有顯著差異。
盡管上述三種定義不盡相同，但是大同小異，并且都強(qiáng)調(diào)了生物仿制藥的安全性的重要性，而這個安全性主要是指病人或健康受試者身上的臨床安全表現(xiàn)，這也決定了，生物仿制藥必須要有I-III期臨床實(shí)驗(yàn)來證明與參考原研生物藥相比有相似的安全性（當(dāng)然還必須包括有效性等）。這也是生物仿制藥和化學(xué)仿制藥一大不同，對于兩者的不同，下篇博文將詳談。
【參考文獻(xiàn)：】
[1] Amgen, Biologics and biosimilars: an overview. 2012.
[2] A.BOURGOIN, B. NUSKEY, AN OUTLOOK ON US BIOSIMILAR COMPETITION. Thomson Reuters,2013.
[3] D.S.Dimitrov, Therapeutic proteins, Methods Mol Biol 899 (2012) 1-26.
