聚焦生物仿制藥(２): 生物仿制藥 vs. 化學(xué)仿制藥

王守業(yè)

生物仿制藥和化學(xué)仿制藥雖然有共同的目標(biāo)—治病救人，并且又都是仿制藥，但是兩者顯著不同，相比于化學(xué)仿制藥，生物仿制藥主要有“兩高”的特點(diǎn)：即技術(shù)門檻高、投資門檻高。一般認(rèn)為生物仿制藥通常研發(fā)需要8-10年，比化學(xué)藥仿制藥3-5年要長(zhǎng)很多。世界最大的仿制藥公司之一、著名跨國(guó)藥企諾華旗下的山德士認(rèn)為一種典型的化學(xué)仿制藥的仿制成本為2-3百萬(wàn)美元，而對(duì)于生物仿制藥而言，這一數(shù)字則高達(dá)0.75-2.5億美元，兩者相差約百倍。盡管上述研發(fā)所需的時(shí)間和金錢成本在不同的報(bào)道會(huì)有所不同，但是沒有爭(zhēng)議的是：生物仿制藥比化學(xué)仿制藥所需時(shí)間更長(zhǎng)，投資成本更高。上述的不同，是由于兩類藥的諸多不同造成的，本文就力圖探討兩者的不同之處。

要想了解生物仿制藥和化學(xué)仿制藥的差異，首先需要弄清楚原研生物藥和化學(xué)藥的差別，表１就系統(tǒng)總結(jié)了兩者的差別。表２則總結(jié)了生物仿制藥和化學(xué)仿制藥的主要區(qū)別。

表１　原創(chuàng)化學(xué)藥與生物藥的差異

表１系根據(jù)英文文獻(xiàn)(1)制作，格式和內(nèi)容略有改動(dòng)。

表２　生物仿制藥、化學(xué)仿制藥與原研生物藥之比較

表２系根據(jù)英文文獻(xiàn)(1)制作，格式和內(nèi)容略有改動(dòng)。

小分析化學(xué)藥通常是化學(xué)合成的，而大分子生物藥則通常是生物合成的。兩者在源頭的不同就直接導(dǎo)致兩者在結(jié)構(gòu)、成分、生產(chǎn)方法和設(shè)備、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、配方、保存方法、劑量、監(jiān)管方式以及銷售方式均有不同。和合成的小分子化學(xué)藥相比，生物藥在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗體藥分子量高達(dá)15萬(wàn)道爾頓，而化學(xué)藥通常不到1000道爾頓。有的報(bào)道將小分子化學(xué)藥的大小比作一輛自行車，而生物藥的個(gè)頭則相當(dāng)于一架飛機(jī)，其實(shí)兩者的區(qū)別不僅僅是分子大小的差別，更重要的是，生物藥的分子結(jié)構(gòu)要遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜，比如蛋白類藥有一級(jí)結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）和二級(jí)結(jié)構(gòu)（如α螺旋、β折疊等）以及更復(fù)雜的三級(jí)結(jié)構(gòu)。有些生物藥，蛋白分子間三級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定結(jié)合還會(huì)形成四級(jí)結(jié)構(gòu)。更為復(fù)雜的是，在生物合成后，這些生物藥的結(jié)構(gòu)通常會(huì)有翻譯后修飾(即PTM)，包括糖基化、磷酸化等，而這些修飾，不同批次的生物藥也會(huì)不盡相同。而這些變化對(duì)于生物藥的生物活性可能是很關(guān)鍵的。

由于生物藥更大的分子量和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，生物藥的表征面臨很大的挑戰(zhàn)。盡管隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步，分析表征生物藥的技術(shù)手段越來(lái)越先進(jìn)，但是由于上述的特點(diǎn)，即使全世界可能有的最先進(jìn)的儀器設(shè)備全用上，也不可能將生物藥的結(jié)構(gòu)等特性完全表征清楚。這些特點(diǎn)也注定，生物仿制藥不可能完全和原研藥一模一樣，即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種生物藥，不同批次也會(huì)有差異，即使是同一批次，在儲(chǔ)存、流通的過(guò)程中，生物藥（尤其是蛋白類藥物）的結(jié)構(gòu)和活性也不可避免的會(huì)有所變化。對(duì)于生物仿制藥生產(chǎn)商而言，由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等多種原因，原研藥公司所采用的生產(chǎn)工藝甚至是所采用的細(xì)胞系都會(huì)不清楚，這就更導(dǎo)致生物仿制藥與原研藥不會(huì)一樣。另外，對(duì)于生物藥而言，其生產(chǎn)及流通過(guò)程更加復(fù)雜，要求也更高，有許多步驟，細(xì)胞培養(yǎng)的條件(溫度和營(yíng)養(yǎng))、產(chǎn)品的加工、純化、儲(chǔ)存和包裝等各個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個(gè)過(guò)程中的微小差別都可能會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。正由于上述種種原因，雖然化學(xué)仿制藥的英文是generic drug,　但是生物仿制藥并非是biogeneric, 而是biosimilar，因?yàn)樯锓轮扑幹豢赡芘c原研藥“相似”（similar），絕無(wú)可能一樣。正是由于這個(gè)原因，我國(guó)有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為biosimilar應(yīng)該被譯為生物相似藥，而非生物仿制藥。

然而對(duì)于傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥而言，一般都有非常確定而且穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有的分析方法（比如紅外、核磁共振、X-射線衍射、質(zhì)譜等）足以將其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全搞清楚。所以，總的來(lái)說(shuō)，生物藥的生產(chǎn)對(duì)于其生產(chǎn)條件的要求遠(yuǎn)比化學(xué)藥苛刻，當(dāng)然生產(chǎn)成本也更高，而且生物藥的臨床前和臨床階段的研發(fā)成本也更高，因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)（尤其是在歐美）要求生物仿制藥生產(chǎn)商提供足夠的臨床數(shù)據(jù)充分證明生物仿制藥和原研藥有一樣的臨床療效，這也導(dǎo)致生物仿制藥在獲批上市前的仿制成本往往是化學(xué)藥的上百倍。也正是由于生物仿制藥高昂的仿制成本和生產(chǎn)成本，一般生物仿制藥和原研藥相比，只能降價(jià)10-30%，而化學(xué)仿制藥則可高達(dá)80%甚至更高的比例（這一點(diǎn)對(duì)于印度制造的化學(xué)仿制藥尤其如此），所以化學(xué)原研藥一旦專利過(guò)期，就會(huì)受到仿制藥的猛烈沖擊，銷售額會(huì)大幅度下降，而化學(xué)仿制藥也會(huì)很快搶占市場(chǎng)，而生物原研藥則在專利過(guò)期后，其銷量受仿制藥的影響較小。生物藥和化學(xué)藥的另外一個(gè)重要區(qū)別是它們的免疫原性，幾乎所有的治療性蛋白都會(huì)在人體內(nèi)產(chǎn)生抗體。它們會(huì)通過(guò)中和內(nèi)源性因子而降低活力甚至誘發(fā)嚴(yán)重的副作用。

生物仿制藥和化學(xué)仿制藥另外一個(gè)區(qū)別還反映在上市后的監(jiān)管上，化學(xué)仿制藥由于和原研藥結(jié)構(gòu)相同，且結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許藥劑師可以自主用化學(xué)仿制藥替換原研藥（即：自動(dòng)替換政策），無(wú)需通知開處方的醫(yī)生。而對(duì)于生物仿制藥，在歐盟，法規(guī)明確要求不允許自動(dòng)替換。盡管美國(guó)目前還沒有明確強(qiáng)制要求不允許用生物仿制藥自動(dòng)替換原研藥，但是目前看，以后的政策有可能向歐盟靠近，最近，美國(guó)的一些領(lǐng)軍生物公司，如位于加州的安進(jìn)公司正游說(shuō)加州州議會(huì)通過(guò)法案，立法要求藥劑師在用生物仿制藥替換原研藥前，必須提前知會(huì)開處方的醫(yī)生，而這顯然會(huì)限制或約束生物仿制藥的臨床使用。據(jù)報(bào)道，現(xiàn)在美國(guó)已有十余個(gè)州正考慮通過(guò)類似的方案以保護(hù)患者。這對(duì)于有志于進(jìn)軍生物仿制藥的企業(yè)而言，也是一個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

所以，相較于化學(xué)藥，更加復(fù)雜并且通常也更加昂貴的生物藥推向市場(chǎng)也面臨更大的挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)于低收入水平的發(fā)展中國(guó)家而言。盡管目前在我國(guó)，本土生物藥（絕大多數(shù)是所謂的第一波生物仿制藥，如干擾素、生長(zhǎng)因子等）在總的藥物市場(chǎng)所占比例較小，而在歐美，獲批的創(chuàng)新生物藥數(shù)量近幾年基本占獲批新藥總量的三成以上，由于生物藥價(jià)格一般更高，生物藥的市場(chǎng)份額在全球不斷快速上升（2011年約占16%）。就全球而言，目前生物仿制藥還基本處于起步階段，生物仿制藥目前所占市場(chǎng)份額可以說(shuō)還微不足道，但是，業(yè)界普遍認(rèn)為，未來(lái)10-15年是生物仿制藥的黃金發(fā)展期，據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域世界頂級(jí)咨詢公司IMS Health預(yù)測(cè)，至2020年，生物仿制藥的年銷售額有望達(dá)到250億美元，約占生物藥市場(chǎng)份額的10%(2)。因此，面對(duì)如此大的蛋糕，我國(guó)做為仿制藥大國(guó)，面對(duì)如此良機(jī)，政府和相關(guān)制藥企業(yè)需要對(duì)生物仿制藥有深刻了解，認(rèn)真布局，搶占世界第二波生物仿制藥先機(jī)（盡管目前看不大可能會(huì)真的搶占先機(jī)），但也不能一哄而上，以避免當(dāng)年第一波生物仿制藥的惡性競(jìng)爭(zhēng)。當(dāng)然由于由于生物仿制藥技術(shù)門檻高、投資門檻高等特點(diǎn)，一般小型制藥企業(yè)即使想上馬也只能望洋興嘆。

主要參考文獻(xiàn)

1. Sekhon BS,Saluja V. Biosimilars: an overview.Biosimilars 2011;1:1-11.

2. IMS Health.Shaping the biosimilars opportunity: Aglobal perspective on the evolvingbiosimilars landscape. 2011.