癌癥作為人類健康的“頭號(hào)殺手”，每年導(dǎo)致全球范圍內(nèi)近千萬人死亡。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位免疫學(xué)家——美國的詹姆斯·艾利森與日本的本庶佑，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)”。詹姆斯·艾利森和本庶佑分別發(fā)現(xiàn)了免疫檢查點(diǎn)CTLA-4和PD-1，抑制這兩種蛋白的活性可以有效提高自身免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊的能力。TIM-3是繼CTLA-4和PD-1之后，目前研究最為熱門的免疫檢查點(diǎn)之一。選擇性激活TIM-3從而導(dǎo)致免疫逃逸是PD-1抗體免疫治療過程中發(fā)生耐藥的主要機(jī)制， 可見TIM-3抗體應(yīng)用前景巨大。
新興領(lǐng)域 群雄逐鹿
筆者在中國專利文摘數(shù)據(jù)庫（CNABS）和德溫特世界專利索引數(shù)據(jù)庫（DWPI）對(duì)TIM-3抗體進(jìn)行檢索發(fā)現(xiàn)，截止到2019年3月7日，TIM-3抗體領(lǐng)域全球共有376件專利，美國、中國、歐洲和日本是本領(lǐng)域的主要專利產(chǎn)出國。
TIM-3專利申請(qǐng)的發(fā)展可分為以下幾個(gè)階段：第一階段是2010年之前，對(duì)于TIM-3在T細(xì)胞和自身免疫系統(tǒng)中的作用處于初步研究階段，專利申請(qǐng)量不高，每年的申請(qǐng)量為個(gè)位數(shù)。第二階段是從2011年~2014年，隨著對(duì)TIM-3分子在T細(xì)胞和自身免疫系統(tǒng)中負(fù)調(diào)節(jié)作用的深入研究，能夠抑制TIM-3活性的TIM-3抗體逐漸成為研究的熱點(diǎn)。本領(lǐng)域全球?qū)＠暾?qǐng)呈緩慢上升趨勢(shì)。第三階段是2014年之后，隨著TIM-3抗體研究的深入和臨床試驗(yàn)的展開，專利申請(qǐng)人逐漸增多，技術(shù)更新和發(fā)展更為迅速，TIM-3抗體及其應(yīng)用的專利申請(qǐng)出現(xiàn)井噴的趨勢(shì)。
在所有TIM-3抗體相關(guān)專利申請(qǐng)中，TIM-3抗體產(chǎn)品類專利申請(qǐng)約占總申請(qǐng)量的46%，應(yīng)用類專利申請(qǐng)占比約為54%。美國、中國、歐洲和日本是本領(lǐng)域的主要專利產(chǎn)出國，美國占比為60.8%。國外通過專利合作條約（PCT）途徑提交的專利申請(qǐng)占比極大，比如美國為83.9%、日本為85.7%。筆者通過對(duì)全球TIM-3抗體及其應(yīng)用領(lǐng)域的專利申請(qǐng)情況的分析發(fā)現(xiàn)，國外各大醫(yī)藥企業(yè)在該領(lǐng)域的申請(qǐng)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了高校和科研院所的申請(qǐng)量，其中排名靠前的醫(yī)藥企業(yè)有諾華制藥、葛蘭素史克、禮來公司、艾吉納斯公司等。以諾華制藥為例，諾華在TIM-3抗體領(lǐng)域提交了11件專利申請(qǐng)，涵蓋了從單克隆抗體、雙特異性抗體到TIM-3抗體與PD-1抗體等的聯(lián)合用藥、與藥物化合物聯(lián)合用藥等各個(gè)方面。
關(guān)鍵技術(shù) 初露鋒芒
經(jīng)筆者檢索后發(fā)現(xiàn)國內(nèi)的研究機(jī)構(gòu)進(jìn)入TIM-3抗體領(lǐng)域較晚，原產(chǎn)國為中國的專利約占國內(nèi)TIM-3抗體領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)總量的17.6%，占比較低。原產(chǎn)國為中國的申請(qǐng)中，公司申請(qǐng)量約為53.8%，高校/科研院所專利申請(qǐng)占比約為46.2%。
中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所在2011年、2012年、2014年分別針對(duì)TIM-3抗體及其應(yīng)用提交的3件專利申請(qǐng)（公開號(hào)分別為CN102492038A、CN103665164A、CN103936853A），是我國在TIM-3抗體領(lǐng)域較早的專利申請(qǐng)。上述3件專利公開了兩種TIM-3單克隆抗體L3A和L3D以及L3A在檢測(cè)TIM-3上的應(yīng)用。
中國人民解放軍總醫(yī)院在2015年提交的公開號(hào)為CN104592388A的專利申請(qǐng)中公開了一種TIM-3單克隆抗體L3B，及其在與藥物、毒素、細(xì)胞因子、放射性核素或酶等制備免疫偶聯(lián)物中的應(yīng)用以及其在制備治療與TIM-3異常表達(dá)相關(guān)的疾?。ㄈ鏗IV感染導(dǎo)致的疾病、HCV感染導(dǎo)致的疾病、HBV感染導(dǎo)致的疾病、自身免疫性疾病、膿毒癥等）的藥物制劑中的應(yīng)用。
江蘇恒瑞制藥在2018年2月通過PCT途徑提交的專利申請(qǐng)公開了高活性和高穩(wěn)定性的TIM-3單克隆抗體。為了解決在鼠源單克隆抗體的異源性問題，恒瑞制藥對(duì)單克隆抗體進(jìn)行了人源化改造獲得了重組嵌合抗體和重組人源化抗體。
北京百奧賽圖基因生物技術(shù)有限公司在2017年提交的公開號(hào)為CN108070614A的專利申請(qǐng)，建立了人源化TIM-3基因改造動(dòng)物模型的新方法，并得到世界首例TIM-3基因人源化動(dòng)物。
在筆者看來，目前國內(nèi)對(duì)于TIM-3抗體領(lǐng)域的研究才剛剛起步。盡管我國在該領(lǐng)域的技術(shù)與國外相比還存在一定差距，但經(jīng)過多年的研究，國內(nèi)在TIM-3抗體及其應(yīng)用領(lǐng)域積累了一定的技術(shù)儲(chǔ)備。接下來，國內(nèi)研究人員應(yīng)該著力尋找靶向TIM-3的高特異性新抗體或者對(duì)現(xiàn)有TIM-3抗體功能進(jìn)一步改進(jìn)，并探索TIM-3抗體與其他藥物聯(lián)用。
前景廣闊 大有可為
目前國內(nèi)外均無TIM-3靶點(diǎn)的藥物獲批上市，但專利申請(qǐng)量排名靠前的醫(yī)藥企業(yè)，如諾華制藥、葛蘭素史克、禮來公司、艾吉納斯公司均有TIM-3抗體藥物產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。截止到目前為止，全球共有13種TIM-3抗體的在研項(xiàng)目處于臨床前或臨床階段，針對(duì)的適應(yīng)癥均為治療晚期實(shí)體瘤。其中研發(fā)進(jìn)展最快的是諾華制藥的MBG453和葛蘭素史克的TSR-022，目前處于II期臨床階段，其干預(yù)措施均為TIM-3抗體與PD-1抗體聯(lián)用。禮來公司、羅氏制藥在此靶點(diǎn)有也有所布局，目前均處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)。禮來公司的LY3321367的干預(yù)措施也是TIM-3抗體與PD-1抗體聯(lián)用。羅氏公司的RO7121661是一種TIM-3/PD-1雙特異性抗體，可靶向TIM-3和PD-1雙靶點(diǎn)。而西福根公司的Sym023和艾吉納斯公司的INCAGN2390的干預(yù)措施為TIM-3抗體單用。
目前國內(nèi)在TIM-3抗體領(lǐng)域研究最為靠前的是恒瑞制藥，該公司的TIM-3抗體藥SHR1702于今年四月啟動(dòng)了臨床試驗(yàn)。Ι期臨床的目的是SHR1702單藥或聯(lián)合PD-1抗體卡瑞利珠單抗在晚期實(shí)體瘤受試者中的安全性及耐受性。
通過以上分析可知，國內(nèi)公司對(duì)于TIM-3抗體研究起步較晚，基礎(chǔ)較為薄弱。但是，由于TIM-3抗體是一個(gè)較新的領(lǐng)域，賽道并不擁擠，對(duì)TIM-3抗體及其應(yīng)用的研究還需要進(jìn)一步的探索，國內(nèi)公司將大有可為。(張智賢)
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